Os cistos são esféricos e raramente ovais, medindo de 10 a 20µm de diâmetro (média de 12 µm). Apresentam um a quatro núcleos com cariossoma pequeno e central, ocasionalmente excêntrico.A membrana nuclear é revestida de grânulos cromáticos distribuídos de forma regular. Inicialmente, os cistos apresentam um núcleo grande, situando-se perto da margem do cisto, deslocado por um vacúolo de glicogênio. Os corpos cromatóides podem estar presentes no citoplasma em forma de bastonetes com as extremidades arredondadas.

Importante lembrar que são diagnosticadas nas fezes humanas outras espécies de amebas, tais como Entamoeba dispar, Entamoeba coli, Entamoeba hartmanni, Endolimax nana e Iodamoeba bütschlii. Para o diagnóstico diferencial, veja amebas comensais do intestino do homem.

A E. histolytica e a E. dispar são morfologicamente idênticas e, portanto, recomenda-se que a expressão do resultado do exame parasitológico de fezes seja cistos de Entamoeba histolytica / E. dispar.